Caspasa struktur, typer og funksjoner



den kaspaser de er effektorproteiner av den programmerte celledødsstien eller apoptose. De tilhører en familie av sterkt konserverte cystein-avhengige og aspartat-spesifikke proteaser, som deres navn kommer fra.

Brukes en cysteinrest i sin aktive stilling som den katalytiske nukleofil for å spalte proteinsubstrater med aspartinsyrerester i deres strukturer, og denne funksjonen er avgjørende for utførelsen av apoptotiske program.

Apoptose er en ekstremt viktig begivenhet i multicellulære organismer, siden den spiller en viktig rolle i vedlikehold av homeostase og integritet av vev.

Rollen av kaspaser i apoptose bidrar til de kritiske prosesser av homeostase og reparasjon, så vel som spalting av konstruksjonskomponenter som resulterer i en ordnet og systematisk demontering av cellen døende.

Disse enzymene ble først beskrevet i C. elegans og deretter ble de relaterte gener funnet i pattedyr, hvor deres funksjoner ble etablert gjennom forskjellige genetiske og biokjemiske tilnærminger.

index

  • 1 struktur
    • 1.1 Aktivering
  • 2 typer
  • 3 funksjoner
    • 3.1 Apoptotiske funksjoner
    • 3.2 Ikke-apoptotiske funksjoner
    • 3.3 Immunfunksjon
    • 3.4 I celleproliferasjon
    • 3.5 Andre funksjoner
  • 4 referanser

struktur

Hver aktiv caspase er avledet fra behandling og selvforening av to pro-caspaser-zymogenforløpere. Disse forløpere er tripartittmolekyler med en "dvalende" katalytisk aktivitet og med en molekylvekt som varierer mellom 32 og 55 kDa.

De tre regionene er kjent som p20 (stor indre sentrale domenet av 17.-21 kDa og som inneholder det aktive sete av den katalytiske subenhet), P10 (C-terminale domene på 10 til 13 kDa, også kjent som liten katalytisk subenhet) og DD-domenet (dødsdomen, 3-24 kDa, lokalisert ved den N-terminale enden).

I noen pro-caspases separeres domenene p20 og p10 med en liten sekvens av avstand. Dødens prodomener eller DD i den N-terminale enden har 80-100 rester som utgjør de strukturelle motivene til superfamilien involvert i transduksjonen av apoptotiske signaler..

DD-domenet, i sin tur, er delt i to underdomener, død effektorceller (DED) og kaspase rekrutteringen domene (KORT), som er dannet av a-helikser 6-7 amfipatisk anti-parallelle i samspill med andre proteiner gjennom elektrostatisk eller hydrofob interaksjoner.

Caspaser har mange konserverte rester som er ansvarlige for generell etablering av strukturen og dets interaksjon med ligander under montering og behandling av zymogener, så vel som med andre regulatoriske proteiner.

Pro-caspaser 8 og 10 har to DED-domener arrangert i tandem innenfor deres pro-domene. Pro-caspasene 1, 2, 4, 5, 9, 11 og 12 har et CARD-domene. Begge domener er ansvarlige for rekruttering av initiator caspaser til induksjon komplekser av død eller betennelse.

aktivering

Hver pro-caspase aktiveres ved å reagere på bestemte signaler og ved selektiv proteolytisk behandling i spesifikke asparaginsyrerester. Behandlingen avsluttes med dannelsen av homodimere proteaser som initierer den apoptotiske prosessen.

Initiator caspasene aktiveres ved dimerisering, mens effektorene aktiveres ved spalting av interdomenene. Det er to veier for aktivering av caspaser; det ekstrinsiske og det indre.

Den ekstrinsiske rute eller vei mediert av dødsreceptor involverer deltakelsen av dødsignaleringskomplekset som aktivatorkompleks for pro-caspaser-8 og 10.

Den indre bane eller den mitokondrier-medierte banen bruker apoptosom som det aktiverende komplekset for pro-caspase-9.

typen

Pattedyr har rundt 15 forskjellige caspaser, som kommer fra samme genetiske familie. Denne superfamilien omfatter andre underfamilier som er kategorisert avhengig av plasseringen av pro-domene og deres funksjoner.

Vanligvis er 3 underklasser av caspaser kjent i pattedyr:

inflammatorisk eller gruppe I 1-Kaspaser: kaspaser stor pro-domenet (kaspase-1, caspase-4, caspase-5, kaspase-12, kaspase-13 og kaspase-14) som har en sentral rolle i modningen av cytokiner og i den inflammatoriske responsen.

2-initiator kaspaser apoptose eller gruppe II har en pro-domene lang (90 aminosyrer) som inneholder eller DED domene (kaspase-8 og kaspase-10) eller et domene caspase rekruttering (kaspase-2 og caspasa-9)

3-Effector caspaser eller gruppe III: har korte pro-domains (20-30 aminosyrer).

funksjoner

De fleste av funksjonene til de enkelte caspaser er blitt belyst ved eksperimenter med genetisk silencing eller oppnåelse av mutanter, og etablerer spesielle funksjoner for hver enkelt..

Apoptotiske funksjoner

Selv om det finnes apoptotiske veier uavhengig av caspaser, er disse enzymene kritiske for mange av hendelsene med programmert celledød, nødvendig for riktig utvikling av de fleste systemer av multicellulære organismer.

I apoptotiske prosesser er caspase-initiatorene caspasene -2, -8, -9 og -10, mens blant effektor-caspaser er caspasene -3, -6 og -7.

Deres spesifikke intracellulære mål inkluderer proteiner fra nukleær lamina og cytoskelettet, hvis spaltning fremmer celledød.

Ikke-apoptotiske funksjoner

Caspaser spiller ikke bare en apoptotisk rolle i cellen, siden aktiveringen av noen av disse enzymer har blitt påvist i fravær av celledødsprosesser. Dens ikke-apoptotiske rolle innebærer proteolytiske og ikke-proteolytiske funksjoner.

De deltar i proteolytisk behandling av enzymer for å unngå celle demontering; blant sine mål er proteiner som cytokiner, kinaser, transkripsjonsfaktorer og polymeraser.

Disse funksjonene er mulige takket være post-translasjonsbehandling av pro-caspasene eller deres proteolytiske mål, til den romlige separasjonen mellom enzymer mellom de cellulære rom eller til reguleringen av andre effektorproteiner oppstrøms.

Immunfunksjon

Noen kaspaser som er involvert i behandling av viktige faktorer i immunsystemet, slik som i tilfellet av caspase-1 behandling pro-interleukin-1β for å danne IL-1β modne, som er et nøkkel-mediator ved inflammatorisk respons.

Caspase-1 er også ansvarlig for behandlingen av andre interleukiner som IL-18 og IL-33, som er involvert i inflammatorisk respons og medfødt immunrespons.

I celleproliferasjon

På mange måter er caspaser involvert i celleproliferasjon, spesielt lymfocytter og andre celler i immunsystemet, med caspase-8 som en av de viktigste enzymene involvert..

Caspase-3 ser også ut til å ha funksjoner i reguleringen av cellesyklusen, siden den er i stand til å behandle inhibitorens cyklinavhengig kinase (CDK) p27, som bidrar til utviklingen av cellecyklusinduksjon.

Andre funksjoner

Noen caspaser er involvert i fremdriften av celledifferensiering, spesielt av celler som kommer inn i en postmittotisk tilstand, som noen ganger betraktes som en ufullstendig apoptose-prosess.

Caspase-3 er kritisk for riktig differensiering av muskelceller, og andre caspaser er også involvert i differensiering av myeloider, monocytter og erytrocytter.

referanser

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, G. K. (2008). Caspases - En oppdatering. Komparativ biokjemi og fysiologi, del B, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Et tiår med caspaser. Onkogen, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Mammal Caspases: Struktur, Aktivering, Substrates og Funksjoner Under Apoptose. Årlig gjennomgang av biokjemi, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. utgave). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspaser: morderproteaser. TIBS Anmeldelser, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H. R., & Salvesen, G. S. (1998). Egenskaper av caspasene. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.