Domenenavn SH2 Egenskaper, struktur og funksjoner



den SH2-domene (Src Homology 2) er et protein domene høyt konservert i evolusjon og til stede i mer enn 100 forskjellige proteiner, den mest fremragende er oncoprotein src, involvert i prosessen med signaltransduksjon i cellen.

Domenes funksjon er bindingen til fosforylerte tyrosinsekvenser i hvite proteiner; denne foreningen utløser en serie signaler som regulerer uttrykket av gener. Dette domenet er også funnet i enzymet tyrosinfosfatase.

Generelt finnes SH2-domener sammen med andre domener som har vært forbundet med signaltransduksjonsveier. En av de vanligste interaksjonene er forbindelsen til SH2- og SH3-domenet, som synes å være involvert i å regulere samspillet med prolinrike sekvenser.

Proteinene kan inneholde et enkelt SH2-domene eller mer enn ett, slik det er tilfelle med GAP-proteinet og p85-underenheten av fosfinositol-3-kinaser.

SH2-domenet har blitt mye undersøkt av farmasøytisk industri for å generere medisiner for å bekjempe sykdommer som kreft, allergi, autoimmune sykdommer, astma, aids, osteoporose, blant andre..

index

  • 1 Egenskaper
  • 2 struktur
  • 3 funksjoner
  • 4 Evolusjon
  • 5 Kliniske implikasjoner
    • 5.1 Lymphoproliferativ koblet til X
    • 5.2 Agammaglobulinemi knyttet til X-kromosomet
    • 5.3 Noonan syndrom
  • 6 Referanser

funksjoner

SH2-domenet består av ca. 100 aminosyrer koblet til katalytiske domener. Det mest åpenbare eksempelet er tyrosinkinase-enzymer, som er ansvarlige for katalysering av overføringen av en fosfatgruppe fra ATP til tyrosinaminosyrerester..

I tillegg har SH2-domener blitt rapportert i ikke-katalytiske domener som crk, grb2 / sem5 og nck.

SH2-domener er tilstede i høyere eukaryoter, og det har blitt foreslått at de også forekommer i gjær. Med hensyn til bakterier, i Escherichia coli en modul som minner om SH2-domener er rapportert.

Src-proteinet er den første oppdagede tyrosinkinasen, som når den er mutert, sannsynligvis er involvert i reguleringen av kinaseaktivitet og også for å fremme interaksjonen av disse proteiner med andre komponenter i cellen.

Etter oppdagelsen av domenene i scr-proteinet ble SH2-domenet identifisert i et stort antall svært varierte proteiner, inkludert proteintyrosinkinaser og transkripsjonsfaktorer.

struktur

Strukturen til SH2-domenet har blitt avslørt ved bruk av teknikker som røntgendiffraksjon, krystallografi og NMR (kjernemagnetisk resonans), å finne vanlige mønstre i den sekundære strukturen i SH2-domenene som er studert..

SH2-domenet har fem svært konserverte motiver. Et generisk domene består av et senter av p-ark med små tilstøtende deler av antiparallelle p-ark, flankert av to a-helix.

Aminosyrerester på den ene siden av bladet og i N-terminale regionen aA er involvert i koordinasjonen av bindingen av peptidene. Imidlertid er resten av egenskapene til proteinene ganske variabel blant de studerte domenene.

I den terminale karbonporten er en isoleucinrest funnet i den tredje posisjon og danner en hydrofob lomme på overflaten av SH2-domenet.

En viktig funksjon er eksistensen av to regioner, hver med en bestemt funksjon. Sonen som ligger mellom den første a-helixen og p-arket er phosphotyrosin-gjenkjenningssite.

Også regionen mellom p-arket og a-helixet i det terminale karbon danner en region som er ansvarlig for interaksjon med de terminale karbonresiduene av fosfotyrosin.

funksjoner

Funksjonen til SH2-domenet er anerkjennelsen av fosforyleringstilstanden i aminosyre tyrosinrester. Dette fenomenet er avgjørende for transduksjon av signaler, når et molekyl som er lokalisert på utsiden av cellen, blir gjenkjent av en reseptor i membranen og behandlet inne i cellen.

Signaltransduksjon er en ekstremt viktig begivenhet i regulering, hvor cellen reagerer på endringer i det ekstracellulære miljøet. Denne prosessen skjer takket være transduksjonen av eksterne signaler inneholdt i visse molekylære budbringere gjennom membranen.

Tyrosinfosforylering fører til sekvensiell aktivering av protein-protein-interaksjoner, noe som resulterer i en endring i genuttrykk eller endret cellulær respons.

Proteiner som inneholder SH2-domener er involvert i regulatoriske veier relatert til essensielle cellulære prosesser, slik som omplassering av cytoskelet, homeostase, immunrespons og utvikling.

evolusjon

Tilstedeværelsen av SH2-domenet er rapportert i den primitive encellede organismen Monosiga brevicollis. Det antas at dette domenet utviklet seg som en invariant signaleringsenhet med utseendet av tyrosinfosforylering.

Det er spekulert at den forfedre disposisjonen av domenet tjente å lede kinaser mot deres substrater. Dermed, med økning i kompleksitet i organismer, oppnådde SH2-domener nye funksjoner i løpet av evolusjonen, slik som allosterisk regulering av det kinetiske katalytiske domene.

Kliniske implikasjoner

Lymphoproliferativ koblet til X

Noen muterte SH2-domener er identifisert som forårsaker sykdommer. Mutasjoner i SH2-domenet i SAP forårsaker X-koblet lymfoproliferativ sykdom, noe som forårsaker en høy økning i følsomhet for visse virus og således oppstår en ukontrollert proliferasjon av B-celler.

Spredning genereres fordi mutasjonen av SH2-domenene forårsaker feil i signalveiene mellom B og T-celler, som fører til virale infeksjoner og ukontrollert vekst av B-celler. Denne sykdommen har en høy dødelighet.

Agammaglobulinemi knyttet til X-kromosomet

På samme måte er mutasjoner i SH2-domenet til Bruton-proteinkinase ansvarlig for en tilstand som kalles agammaglobulinemi.

Denne tilstanden er knyttet til X-kromosomet, preges av mangel på B-celler og en sterk reduksjon i immunoglobulinkonsentrasjonen.

Noonan syndrom

Endelig er mutasjoner i den N-terminale regionen av SH2-domenet i proteintyrosinfosfatasen 2 årsaken til Noonans syndrom..

Denne patologien er hovedsakelig preget av hjertesykdom, kort statur på grunn av redusert veksthastighet og ansikts- og skjelettmangel. I tillegg kan tilstanden gi psykisk og psykomotorisk retardasjon i en fjerdedel av de undersøkte tilfellene.

referanser

  1. Berg, J. M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). biokjemi. Jeg reverserte.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2-domener: Modulatorer av ikke-receptor tyrosinkinaseaktivitet. Nåværende mening i strukturell biologi, 19(6), 643-649.
  3. Kurokkina, N. (red.). (2015). Sh Domener: Struktur, Mekanismer og applikasjoner. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Src homologi-2 domener: Struktur, mekanismer og narkotikaforskning. Peptidvitenskap, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalproteiner. Nåværende mening i genetikk og utvikling, 4(1), 25-30.