Dele:
p53 (protein) struktur, funksjoner, celle syklus og sykdommer
p53 er et apoptosefremmende protein som fungerer som en sensor for cellulær stress som respons på hyperproliferative signaler, DNA-skade, hypoksi, forkortelse av telomerer og andre.
Dens gen ble opprinnelig beskrevet som en onkogen, relatert til forskjellige typer kreft. Nå er det kjent at den har evne til å undertrykke svulster, men at det også er avgjørende for celleoverlevelse, inkludert kreftceller.
Det har evnen til å arrestere cellesyklusen, slik at cellen for å justere og overleve patologisk skade, eller hvis irreversibel skade, kan utløse celle selvmord ved apoptose eller "alderdom" som stopper celledeling.
P53-proteinet kan regulere en rekke cellulære prosesser positivt eller negativt, og opprettholder homøostase under standardbetingelser.
Katalogisert som en transkripsjonsfaktor, virker p53 ved å regulere transkripsjonen av genet som koder for den syklin-avhengige kinasen p21, som er ansvarlig for regulering av celle syklus oppføring.
Under normale forhold har celler et lavt nivå av p53, siden dette, før det blir aktivert, interagerer med MDM2-proteinet, som virker som ubiquitinligase, markerer det for nedbrytning i proteosomer.
Vanligvis genererer spenningen forårsaket av DNA-skade en økning i fosforyleringen av p53, noe som reduserer bindingen av MDM2-proteinet. Dette fører til en økning i p53 konsentrasjon, noe som gjør at den kan fungere som en transkripsjonsfaktor.
P53 binder til DNA for å utøve sin funksjon som transkripsjonsfaktor, hemme eller fremme transkripsjon av gener. Alle DNA-stedene som proteinet binder seg til, befinner seg i 5'-regionen av konsensussekvensene.
index
- 1 struktur
- 2 funksjoner
- 3 celle syklus
- 4 sykdommer
- 4.1 Li-Fraumeni syndrom
- 5 referanser
struktur
Strukturen av p53 proteinet kan deles inn i 3 regioner:
(1) En aminoterminus, som besitter regionen av transkripsjonal aktivering; den er lokalisert 4 av de 6 kjente fosforyleringssteder for regulering av proteinet.
(2) En sentral region, som inneholder blokker av sterkt konserverte sekvenser der de fleste av de onkogene mutasjonene er lokalisert.
Denne regionen er nødvendig for den spesifikke binding av p53 til DNA-sekvensene, og det har blitt observert at i det er det også bindingssteder for metallioner som synes å opprettholde konformasjonsarrangementene av proteinet.
(3) En karboksylterminus, som inneholder oligomerisering og nukleær lokaliseringssekvenser; ved dette ytterligere er to andre fosforyleringssteder lokalisert. Denne regionen er blitt beskrevet av forskere som den mest komplekse av p53.
Karboxylterminalen til p53 inneholder et område som negativt regulerer den spesifikke bindingsevne av p53 til DNA.
Innenfor p53-proteinet er det fem domener som konserveres fra amfibier til primater; en lokalisert ved den aminoterminale enden og de andre fire i den sentrale regionen.
funksjoner
To mulige funksjoner for p53-proteinet er blitt rapportert; den første til fremme av celledifferensiering og den andre som et genetisk kontrollpunkt for arrestasjonen av cellecyklussen som svar på skaden forårsaket av DNA.
P53-proteinet inducerer i B-lymfocytter differensiering av tidlige stadier mot avanserte stadier, deltar i arrangementet av det store histokompatibilitets-komplekset.
p53 er funnet i høye nivåer i testikulære seminiferøse tubuli, spesielt i de cellene i pachytene-stadiet av meioser, på hvilket tidspunkt celle transkripsjon stopper.
I oocytter og tidlige embryoer av Xenopus Iaevis Det er også høye konsentrasjoner av p53-proteinet, noe som tyder på at det kan spille en avgjørende rolle i tidlig utvikling av embryoer.
Eksperimenter utført med genetisk modifiserte mus, for hvilke p53-proteingenet ble slettet, indikerer at dets uttrykk ikke er avgjørende for de tidlige stadier av embryogenese, men det har en viktig rolle i murin utvikling..
P53 blir aktivert av DNA-skade forårsaket av høyt strålings med UV-lys, ioniserende stråling, mitomycin C, etoposid, ved innføring av restriksjonsenzymene DNA i cellekjerner, og til og med DNA-transfeksjon in situ.
Celle syklus
Hvis DNA-skade ikke repareres før replikativ syntese eller mitose, kan mutagene lesjoner bli forplantet. p53 spiller en grunnleggende rolle som en detektor av skade i genomet og verge av G1-fasen i cellesyklusen.
P53-proteinet styrer forløpet av cellesyklusen hovedsakelig ved aktivering av 3 gener: AT, p53 og GADD45. Disse er en del av en signaltransduksjonsbane som forårsaker cellecyklusarrest etter DNA-skade.
P53-proteinet stimulerer også transkripsjon av genet p21, som binder til G1 / S-Cdk-komplekser, E / CDK2, S-Cdk og syklin D og inhiberer dets aktivitet, noe som resulterer i hypofosforylering av pRb (retinoblastomaproteinet ) og derved cellesyklus-stans.
P53-proteinet deltar i induksjonen av transkripsjon av p21Waf1, noe som resulterer i arrestasjonen av cellesyklusen i G1. Det kan også bidra til å arrestere syklusen i G2 ved å indusere transkripsjonen av GADD45, p21, 14-3-3 og ved å undertrykke transkripsjonen av cyklin B.
De biokjemiske veiene involvert i arrestasjonen av G2-fasen av cellesyklusen er regulert av CdC2, som har fire transkripsjonsmål: p53, GADD45, p21 og 14-3-3.
Innføringen til mitose er også regulert av p53, siden dette proteinet regulerer uttrykket for syklin B1 genet og Cdc2 genet negativt. Sammenslutningen av begge er nødvendig for å komme inn i mitose, det antas at dette skjer for å sikre at cellene ikke unnslipper den første blokkaden.
Et annet avhengig mekanisme, er overgangen mellom p53 og p21 antigen kjerne av prolifererende celler (PCNA), idet denne hovedkomplementære DNA-polymerase-subenhet replikative, noe som er nødvendig for syntesen og DNA-reparasjon.
sykdommer
P53-proteinet har blitt klassifisert som "vokter av genomet", "Death Star", "god cop, bad cop", "akrobat tumorgenesen," blant annet fordi den spiller viktige roller i både sykdommer og kreft.
Kreftceller endres vanligvis og overlevelse og proliferasjon avhenger av endringer i p53-kontrollerte veier.
De vanligste endringene som observeres i humane tumorer finnes i DNA-bindingsdomene til p53, som forstyrrer sin evne til å fungere som en transkripsjonsfaktor.
Molekylær og immunhistokjemisk analyse av pasienter med brystkreft har vist en avvikende opphopning av p53-proteinet i cytoplasma av tumorceller bort fra sin normale posisjon (kjerne), noe som tyder på en viss funksjonell / konformasjonsendring inaktive protein.
Den unormale akkumulering av MD3 proteinregulator p53-proteinet er observert i de fleste svulster, spesielt sarkomer.
Det virale E6-proteinet uttrykt av HPV binder seg spesifikt til p53-proteinet og induserer dets nedbrytning.
For forskere forblir p53-proteinet et paradigme, siden de fleste punktmutasjoner fører til syntesen av et stabilt, men "inaktivt" protein i kjernen av tumorceller.
Li-Fraumeni syndrom
Som nevnt spiller p53-proteinet en avgjørende rolle i utviklingen av flere typer kreft, og familier av pasienter med Li-Fraumeni-syndrom har en predisposisjon for mange av dem.
Li-Fraumeni-syndromet ble først beskrevet i 1969. Det er en arvelig genetisk tilstand hvis underliggende mekanisme har å gjøre med forskjellige germline-mutasjoner i p53-genet, som til slutt produserer forskjellige typer kreft hos mennesker..
I utgangspunktet ble disse mutasjonene antatt å være ansvarlige for beintumorer og bløtvevsarcomer, så vel som for premenopausal brystkarsinom, hjernesvulster, neo-kortikale karcinomer og leukemier; alt hos pasienter i ulike aldre, fra ungdommer til voksne.
I dag har mange studier vist at disse mutasjonene også er årsaken til melanomer, mage og lungesvulster, pankreaskarcinomer, blant andre.
referanser
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradoksen av p53: Hva, hvordan og hvorfor? Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine, 1-15.
- Chen, J. (2016). Cell-syklus-arresteringen og apoptotisk funksjon av p53 i tumorinitiering og progresjon. Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine, 1-16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 års p53 forskning (1. utgave). New York: Springer.
- Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, M.B. (1992). Wild-type p53 er en celle syklus kontrollpunkt determinant etter bestråling. Natl. Acad. Sci., 89(August), 7491-7495.
- Levine, A.J., og Berger, S.L. (2017). Samspillet mellom epigenetiske endringer og p53 proteinet i stamceller. Gener og utvikling, 31, 1195-1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). P53-banen. Journal of Pathology, 187, 112-126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53-svulster-suppressorproteinet: møtested. Gener og utvikling, 7, 529-534.
- Varley, J. M. (2003). Germline TP53 Mutasjoner og Li-Fraumeni Syndrome. Menneskelig mutasjon, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: Beskyttelse mot tumorvekst ut over virkninger på cellesyklus og apoptose. Kreftforskning, 75(23), 5001-5007.