Hva er haploinsuffisiens? (med eksempler)



den haploinsufficiency er et genetisk fenomen der et individ som bærer en enkelt dominerende allel uttrykker en unormal fenotype som ikke er karakteristisk for det trekket. Det er derfor et unntak fra de klassiske relasjonene til dominans / recessiveness.

På en måte er det forskjellig fra ufullstendig dominans, siden haploinsufficient ikke manifesterer egenskapen som mellomliggende mellom karakterens ekstremer. Haploinsuffisiens skyldes endret eller utilstrekkelig ekspresjon av produktet kodet av den ensomme funksjonelle allelen.

Det er da en allelisk tilstand som kan påvirke både heterozygoter og hemizygoter hos diploide individer. Det er et medisinsk begrep for å definere visse forhold, nesten alltid metabolske, med genetisk grunnlag. Det er til en viss grad en ufullstendig dominans med kliniske konsekvenser.

Alle mennesker er hemizygotiske for genene til sexkromosomparet. Menn, fordi de bærer et enkelt X-kromosom, i tillegg til et Y-kromosom som ikke er homologt til den forrige.

Kvinner, fordi selv om de bærer to kopier av X-kromosomet, er bare en funksjonell i hver celle i organismen. Den andre er inaktivert ved genetisk silencing, og derfor generelt, genetisk inert.

Imidlertid mennesker er ikke haploinsufficient for alle bæres av X-kromosomgener En annen måte for å være hemizygous (ikke-seksuell) for et bestemt gen er i besittelse av et bestemt allel på den spesielle locus på et kromosom, og en delesjon av disse i det homologe paret.

Haploinsuffisiens er ikke en mutasjon. Imidlertid kan en mutasjon i genet av interesse påvirker den fenotypiske oppførsel i en heterozygot haploinsuficiente som den eneste funksjonell allel av genet er ikke tilstrekkelig til å bestemme den normalitet av bæreren. Haploinsufficiencies er generelt pleiotropiske.

index

  • 1 Haploinsuffisiens i heterozygoter
  • 2 Haploinsuffisiens i hemizygoter
  • 3 årsaker og virkninger
  • 4 referanser

Haploinsuffisiens i heterozygoter

Monogene egenskaper bestemmes ved uttrykket av et enkelt gen. Dette er de typiske tilfellene av allelisk interaksjon, som avhengig av individets genetiske konstitusjon vil ha en unik manifestasjon - nesten alltid av alt eller ingenting.

Det vil si de dominerende homozygotene (AA) og heterozygotene (Aa) vil vise den ville (eller "normal") fenotypen, mens de recessive homozygotene (aa) vil vise mutant fenotypen. Det er det vi kaller en dominerende allelisk interaksjon.

Når dominans er ufullstendig, funksjonen av heterozygoten er mellomliggende resultat av en genetisk dosering redusert. I et slikt haploinsufficient heterozygot mangelfull dosering ikke kan utføres på vanlig måte funksjon skal oppfylle genproduktet.

Denne personen vil vise fenotypen av deres heterozygositet for dette genet som en sykdom. Mange autosomale dominerende sykdommer oppfyller dette kriteriet, men ikke alle.

Det vil si at den dominerende homozygoten vil være frisk, men personer med noen annen genetisk sminke vil ikke. I den dominerende homozygoten vil normaliteten være individets helse; I heterozygot vil manifestasjonen av sykdommen være dominerende.

Denne tilsynelatende motsetningen er en konsekvens av den skadelige (kliniske) effekten på individet av et gen som ikke uttrykkes på tilstrekkelige nivåer.

Haploinsuffisiens i hemizygoter

Situasjonen endres (fra genotype synspunkt) i hemizygotene siden vi snakker om tilstedeværelsen av en enkelt allel for genet. Det er som om det var en delvis haploid for den locus eller gruppen av loci.

Dette kan skje, som allerede nevnt, i bærere av deletjoner eller bærere av dimorfe sexkromosomer. Effekten av den reduserte dosen er imidlertid den samme.

Det kan imidlertid være tilfeller litt mer komplisert. For eksempel, Turners syndrom kvinner og som samtidig har en X (45, XO) kromosom, synes den sykdom som skyldes ikke den fenotypiske hemizygous tilstand av kromosom X.

I stedet her er haploinsuffisienten på grunn av tilstedeværelsen av noen få gener som vanligvis oppfører seg som pseudoautosomal. Et av disse gene er genet SHOX, som normalt unnslipper inaktivering ved å silke hos kvinner.

Det er også en av de få genene som deles av X- og Y-kromosomene. Det er vanligvis et "diploid" -gen i både kvinner og menn.

Tilstedeværelsen av en mutant allel i dette genet hos heterozygote kvinner, eller en deletion (fravær) derav hos en kvinne, vil være ansvarlig for haploinsuffisiens av SHOX. En av de kliniske manifestasjonene av den haploinsuffisiente tilstanden for dette genet er kort statur.

Årsaker og virkninger

For å oppfylle deres fysiologiske roller, må et protein med enzymatisk aktivitet minst oppnå en terskel som oppfyller behovene til cellen eller organismen. Ellers vil det gi opphav til en mangel.

Et enkelt eksempel på en mangelfull metabolsk terskel med dramatisk pleiotropiske konsekvenser er at haploinsuffisiens av telomerase.

Uten den kombinerte virkning av ekspresjonen av de to alleler av genet som koder for reduksjon av telomerase nivåer resulterer i en endring i å kontrollere telomerlengde. Dette manifesterer generelt som degenerative forstyrrelser i den berørte personen.

Andre proteiner som ikke er enzymer kan føre til mangel fordi de for eksempel ikke er tilstrekkelige til å oppfylle en strukturell rolle i cellen.

De ribosomapatías hos mennesker, for eksempel, omfatte en rekke sykdommer som er forårsaket hovedsakelig av endringer i ribosom biogenese eller haploinsufficiency.

I sistnevnte tilfelle fører en reduksjon i de normale nivåene av ribosomalproteintilgjengelighet til en total forandring i proteinsyntese. Fenotypisk manifestasjon av denne merkede dysfunksjonen vil avhenge av hvilken type vev eller celle som er berørt.

I andre tilfeller er haploinsuffisiens forårsaket av lave nivåer av proteiner som ikke er i stand til å bidra til aktivering av andre. Denne forvrengningen ved utilstrekkelig dosering kan derfor føre til en mangelfull metabolsk tilstand, en strukturell mangel som påvirker andre funksjoner eller fraværet av uttrykk for andre gener eller aktivitet av deres produkter..

Dette vil i stor grad forklare de pleiotropiske manifestasjonene i de kliniske syndromene som er karakteristiske for haploinsufficiencies.

Produktet av genet SHOX, Til tross for komplikasjonene fra deres bolig i et komplekst kromosomalt par, er det et godt eksempel på dette. Genet SHOX er et homeotisk gen, og derfor påvirker dets mangel direkte den normale morfologiske utviklingen av den enkelte.

Andre haploinsuficiencias være avledet fra kromosom rearrangementer av genet bærer av det angrepne området, uten mutasjon eller delesjon, påvirke eller negere ekspresjonsnivå av den modifiserte allelet.

referanser

  1. Brown, T. A. (2002) Genomes, 2nd Edition. Wiley-Liss. Oxford, U.K..
  2. Cohen, J. L. (2017). GATA2-mangel og Epstein-Barr-virusssykdom. Grenser i immunologi, 22: 1869. doi: 10.3389 / femu.2017.01869.
  3. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunksjonelle telomerer og hematologiske lidelser. Differensiering, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
  4. Mills, E. W., Green, R. (2017) Ribosomopathies: Det er styrke i antall. Vitenskap, doi: 10.1126 / science.aan2755.
  5. Wawrocka, A., Krawczynski, M.R. (2018). Genetikk av aniridia - enkle ting blir komplisert. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.