Beta amyloid opprinnelse, struktur og toksisitet



Amyloid Beta (AB) eller amyloid beta peptid (ABP) er navnet gitt til peptidene med 39-43 aminosyrer og mellom 4-6 kDa molekylvekt som er et produkt av metabolismen av amyloidprecursorproteinet (APP) når det behandles ved amyloidogene ruten.

Begrepet amyloid (stivelse type) refererer til innskudd av dette proteinet som ligner stivelsesgranulatene som er sett for første gang i plantereservevev. For tiden er termen forbundet med peptider og proteiner som vedtar en bestemt morfologi av fibre i nervesystemet.

ABP tilsvarer transmembran C-terminalsegmentet av APP-proteinet. Genet som koder for APP er plassert på kromosom 21 og gjennomgår alternativ spleising som resulterer i flere isoformer av proteinet.

De forskjellige varianter eller isoformer uttrykkes gjennom organismen. Den overveiende cerebrale isoformen er en som mangler det inhibitoriske domenet til serinproteaser.

Små mengder PBL spiller en viktig rolle i neuronal utvikling og regulering av kolinergtransmisjon, noe som er essensielt i sentralnervesystemet. Dens overflod er avhengig av en balanse mellom dens syntese og nedbrytning, som styres enzymatisk.

En viktig del av den patofysiologiske sykdom markører medfødt og sent Alzheimer relateres til ABP, spesielt med dannelse av senile plakk på grunn av overdreven avsetning i nerveceller, klumper eller fibrillære floker og synaptiske degenerasjon.

index

  • 1 opprinnelse
  • 2 struktur
  • 3 Toksisitet
  • 4 referanser

kilde

PBL stammer fra den enzymatiske spaltningen av APP-forløperproteinet, som uttrykkes ved høye nivåer i hjernen og metaboliseres raskt på en kompleks måte.

Dette proteinet hører til familien av transmembran-glykoproteiner av type 1, og dens funksjon er å fungere som tilsynelatende vesikulær reseptor for kinesin motor protein I. Det er også involvert i reguleringen av synapser, neuronal celle transport og eksport av jernioner.

APP-proteinet syntetiseres i endoplasmatisk retikulum, glykosyleres og sendes til Golgi-komplekset for etterfølgende emballasje i transportvesker som leverer det til plasmamembranen.

Den har et enkelt transmembrane domene, en lang N-terminal ende og en liten intracellulær C-terminal del. Den behandles enzymatisk på to forskjellige måter: den ikke-amyloidogene vei og den amyloidogene vei.

I den ikke-amyloidogen vei protein APP blir spaltet av α- og y-sekretase som membran, kutte en løselig segment og transmembran-fragment, frigjør den C-terminalen er sannsynligvis nedbrytes i lysosomer porsjon. Det sies å være ikke-amyloidogent siden ingen av kuttene gir opphav til hele ABP-peptidet.

Den amyloidogene vei involverer derimot også sekvensiell virkning av p-sekretase BACE1 og y-sekretasekomplekset, som også er integrerte membranproteiner.

Spaltningen indusert av a-sekretase frigir et proteinfragment kjent som sAPPa fra celleoverflaten, og etterlater et segment på mindre enn 100 aminosyrer fra den C-terminale ende satt inn i membranen.

Denne membran-delen er kuttet av p-sekretasen, hvis produkt kan behandles flere ganger av y-sekretasekomplekset, opprinnelige fragmenter av forskjellige lengder (fra 43 til 51 aminosyrer).

De forskjellige peptidene har forskjellige funksjoner: noen kan translokeres til kjernen, og utøver en rolle genetisk regulering; andre synes å ha deltakelse i transport av kolesterol gjennom membranen, mens andre deltar i dannelsen av plaques eller agglomerater, giftige for nevronaktivitet.

struktur

Den primære aminosyresekvensen til AB-peptidet ble oppdaget i 1984 når man studerte komponentene av amyloidplakkene av pasienter med Alzheimers sykdom.

Siden y-sekretasekomplekset kan gjøre promiskuøse kutt i segmentene som frigis av p-sekretase, er det et mangfold av ABP-molekyler. Siden deres struktur ikke kan krystalliseres ved hjelp av vanlige metoder, antas de å tilhøre klassen av egentlig ustrukturerte proteiner.

Modeller avledet fra studier ved bruk av atommagnetiske resonanser (NMR) har fastslått at mange av AB-peptidene har en sekundær struktur i form av a-helix som kan utvikle seg til mer kompakte former, avhengig av mediet der den er funnet..

Siden omtrent 25% av overflaten av disse molekylene har en sterk hydrofob karakter, er det vanlig å observere halvstabile krøller som fører til p-brettede konformasjoner, som har en grunnleggende rolle i aggregeringstilstandene til slike peptider..

toksisitet

De nevrotoksiske virkningene av disse proteinene er forbundet med både oppløselige former og uoppløselige aggregater. Oligomerisering opptrer intracellulært og større konglomerater er de viktigste elementene i dannelsen av senile plaques og neurofibrillære tangles, viktige markører for nevropatologier som Alzheimers sykdom.

Mutasjoner i APP-gener og i gener som koder for sekretase som er involvert i behandlingen, kan føre til store avsetninger av AB-peptid som resulterer i forskjellige amiloidopatías, inkludert nederlandsk amiloidopatía.

PBLs deltakelse i frigjøring av mediatorer av inflammatorisk respons og frie radikaler som har skadelige effekter på sentralnervesystemet ved å utløse kaskader av celledød, har blitt uthevet. Det forårsaker også neuronal overvekst, induserer oksidativt stress og fremmer aktiveringen av glialceller.

Noen former for AB-peptid forårsaker dannelse av salpetersyre og overdreven innføring av kalsiumioner i celler ved å øke ekspressionen av ryanodinreceptorer i nevroner, som til slutt endes med celledød.

Akkumuleringen i hjernen blodkar er kjent som cerebro-amyloid angiopati og er preget av å forårsake vasokonstriksjon og tap av vaskulær tone.

I høye konsentrasjoner, i tillegg til dets nevrotoksisitet, nedsetter akkumuleringen av ABP blodstrømmen i hjernestrukturen og akselererer neuronal funksjonsfeil.

Siden ABP forløperproteinet kodet på kromosom 21, pasienter med Downs syndrom (trisomy ha denne kromosomet), hvis de når alderdom er mer sannsynlig at lider AB peptid-relaterte sykdommer.

referanser

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Strukturelle forskjeller mellom amyloid beta-oligomerer. Biokjemisk og biofysisk forskningskommunikasjon, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oksidativt stress og amyloid beta-peptidet i Alzheimers sykdom. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., og Xu, H.E. (2017). Amyloid beta: Struktur, biologi og strukturbasert terapeutisk utvikling. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., og Mayor, F. (1993). Den cellulære patologien assosiert med B-amyloid innskudd hos ikke-dementerte alderen individer. Neuropatologi Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE og amyloid-beta-peptid-neurotoksisitet i Alzheimers sykdom. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amyloid-beta-peptidet: En kjemikerperspektivrolle i Alzheimers og Fibrillisering. Kjemiske vurderinger, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimers sykdom: Amyloid-kaskadehypotesen. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Libre, J. (2002). Amyloid Beta Peptide, TAU Protein and Alzheimer's Disease. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: En avgjørende faktor i Alzheimers sykdom. Medisinske prinsipper og praksis, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D.J. (2001). Rydde hjernens Amyloid Spindelvev. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Funksjon av beta-amyloid i kolesteroltransport: En føre til nevrotoksisitet. FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.