Sphingolipider egenskaper, funksjoner, grupper, syntese og metabolisme



den sphingolipids De representerer en av de tre hovedfamiliene av lipider som finnes i biologiske membraner. Som glycerofosfolipider og steroler er de amfipatiske molekyler med en hydrofil polar region og en hydrofob apolar region..

De ble først beskrevet i 1884 av Johann W. L. Thudichum, som beskrevet tre sfingolipider (sfingomyelin, cerebrosider og cerebrosulfatida) som tilhører tre forskjellige klasser er kjent: fosfoesfingolípidos, glykosfingolipider nøytrale og sure.

I motsetning til glycerofosfolipider, blir sfingolipider ikke bygget på et molekyl av glycerol 3-fosfat som hoved skjelett, men er forbindelser som stammer fra sfingosin, en aminoalkohol med en lang hydrokarbon-kjede forbundet med en amidbinding.

Når det gjelder kompleksitet og mangfold, er minst 5 forskjellige typer baser kjent for sfingolipider i pattedyr. Disse basene kan kombineres med mer enn 20 typer forskjellige fettsyrer, med variable lengder og metningsgrader, i tillegg til de flere variasjonene i de polære gruppene som kan gis.

Biologiske membraner har rundt 20% sphingolipider. Disse har varierte og viktige funksjoner i celler, fra struktur til signaloverføring, og kontroll av forskjellige cellulære kommunikasjonsprosesser.

Fordelingen av disse molekylene varierer avhengig av funksjonen av organeller, hvor de er, men vanligvis konsentrasjonen av sfingolipid er mye høyere i det ytre monolaget av plasmamembranen i forhold til det indre monolaget og andre delområder.

Hos mennesker er det minst 60 arter av sfingolipider. Mange av dem er viktige komponenter i nervecellemembraner, mens andre spiller viktige strukturelle roller eller deltar i signaltransduksjon, anerkjennelse, celledifferensiering, patogenese, programmert celledød, blant andre..

index

  • 1 struktur
  • 2 egenskaper
  • 3 funksjoner
    • 3.1 -Strukturelle funksjoner
    • 3.2 - Signalfunksjoner
    • 3.3 -As reseptorer i membranen
  • 4 grupper av sfingolipider
    • 4.1 Sfingomyeliner
    • 4.2 Neutrale glykolipider eller glycosphingolipider (ingen last)
    • 4.3 Gangliosider eller sure glykosingolipider
  • 5 Syntese
    • 5.1 Syntese av ceramidskjelettet
    • 5.2 Formasjon av spesifikke sfingolipider
  • 6 Metabolisme
    • 6.1 Forskrift
  • 7 referanser

EStructura

Alle sfingolipider er avledet fra en L-serin, som kondenseres med en langkjedet fettsyre for å danne sfingoidbasen, også kjent som den langkjente basen (LCB)..

De vanligste basene er sphinganin og sfingosin, som kun er forskjellig fra hverandre i nærvær av en trans-dobbeltbinding mellom karbonene 4 og 5 av fettsyren av sfingosin.

Karbonene 1, 2 og 3 av sfingosin er strukturelt analoge med glycerolkarbonene av glycerofosfolipider. Når en fettsyre er festet til karbon 2 av sfingosin ved amidbindinger, produseres et ceramid, som er et molekyl som er veldig lik diacylglyserol og representerer den enkleste sfingolipid..

De langkjedede fettsyrene som utgjør de hydrofobe områdene i disse lipidene, kan være svært forskjellige. Lengdene varierer fra 14 til 22 karbonatomer som kan ha forskjellige grad av metning, vanligvis mellom karboner 4 og 5.

I stillinger 4 eller 6 kan de ha hydroksylgrupper og dobbeltbindinger i andre stillinger eller til og med grener som metylgrupper.

funksjoner

De fettsyrekjeder forbundet ved amidbindinger til ceramider vanligvis mettede, og har en tendens til å være lengre enn de som finnes i glycerofosfolipider, noe som ser ut til å være avgjørende for biologisk aktivitet av disse.

Et særegne trekk ved sfingolipidskjelettet er at det kan ha en positiv nettladning ved nøytral pH, sjelden blant lipidmolekyler.

Imidlertid er aminogruppens pKa lav med hensyn til en enkel amin, mellom 7 og 8, slik at en del av molekylet ikke blir lastet ved fysiologisk pH, noe som kan forklare den frie bevegelse av disse mellom bilayers..

Den tradisjonelle klassifisering av sfingolipider stammer fra de mange modifikasjoner som ceramidmolekylet kan gjennomgå, spesielt med hensyn til substitusjonene av polarhovedgruppene.

funksjoner

Sphingolipider er essensielle hos dyr, planter og sopp, så vel som i noen prokaryotiske organismer og virus.

-Strukturelle funksjoner

Sphingolipider modulerer de fysiske egenskapene til membranene, inkludert deres fluiditet, tykkelse og krumning. Modulerende disse egenskapene gir også dem direkte innflytelse på den romlige organisasjonen av membranproteiner.

I lipid "flåter"

I de biologiske membranene kan detekteres dynamiske domener med mindre fluiditet dannet av molekyler av kolesterol og sfingolipider som kalles lipidflåter.

Disse strukturene forekommer naturlig og er nært relatert til integrerte proteiner, celleoverflate-reseptorer og signalproteiner, transportører og andre proteiner med glykosylfosfatidylinositol (GPI) ankre..

-Signalfunksjoner

De har funksjoner som signalmolekyler som fungerer som andre budbringere eller som utsöndrede ligander for celleoverflate-reseptorer.

Som sekundære budbringere kan delta i reguleringen av kalsium homeostase, cellevekst, tumorigenese og undertrykkelse av apoptose. I tillegg avhenger aktiviteten til mange integrerte og perifere membranproteiner av deres tilknytning til sfingolipider.

Mange intercellulære og celleinteraksjoner med deres miljø er avhengig av eksponeringen av de forskjellige polare gruppene av sfingolipider til ytre flaten av plasmamembranen.

Bindingen av glycosphingolipider og lektiner er avgjørende for assosiert med myelin med axoner, adhesjon av nøytrofiler til endotelet etc..

Byprodukter av stoffskiftet

De viktigste signaliserende sphingolipider er langkjede baser eller sfingosiner og ceramider, samt deres fosforylerte derivater, slik som sfingosin 1-fosfat..

Metabolske produkter av mange sfingolipider aktivere eller hemme flere nedstrøms mål (proteinkinaser, fosfataser og andre fosfoproteiner), som kontrollerer så kompleks som cellulære oppførsel vekst, differensiering og apoptose.

-Som reseptorer i membranen

Noen patogener bruker glykosfosolipider som reseptorer for å formidle inngangen til vertsceller eller å levere virulensfaktorer til dem.

Det har vist seg at sfingolipider deltar i flere cellulære hendelser som sekresjon, endocytose, kjemotaksis, nevrotransmisjon, angiogenese og betennelse.

De er også involvert i membranhandel, og det er derfor de påvirker internaliseringen av reseptorer, bestilling, bevegelse og fusjon av sekretoriske vesikler som respons på forskjellige stimuli..

Sfingolipidgrupper

Det er tre underklasser av sfingolipider, alle avledet fra ceramid, og som avviger fra hverandre av polare grupper, nemlig: sfingomyeliner, glykolipider og gangliosider.

sphingomyelin

Disse inneholder fosfokolin eller fosforetanolamin som en polarhovedgruppe, så de er klassifisert som fosfolipider sammen med glycerofosfolipider. De ligner, selvfølgelig, fosfatidylkoliner i tredimensjonal struktur og generelt egenskaper siden de ikke har ansvar for polarhoder.

De er tilstede i plasmamembranene av dyreceller og er spesielt rikelig i myelin, en skjede som omgir og isolerer axonene til noen nevroner.

Glukolipider eller nøytral glycosphingolipider (ingen last)

De er først og fremst funnet på den ytre overflate av plasmamembranen og har ett eller flere sukkerarter som en polarhodegruppe direkte festet til hydroksylet av karbon 1 av ceramiddelen. De har ikke fosfatgrupper. Siden ved pH 7 har de ingen kostnad, de kalles nøytrale glykolipider.

Cerebrosider har et enkelt molekyl sukker festet til ceramid. De som inneholder galaktose finnes i plasmamembraner av ikke-nervøse vevsceller. Globosider er glycosphingolipider med to eller flere sukkerarter, vanligvis D-glukose, D-galaktose eller N-acetyl-D-galaktosamin.

Gangliosider eller sure glykosingolipider

Dette er de mest komplekse sphingolipidene. De har oligosakkarider som en polarhovedgruppe og en eller flere terminale N-acetylmuraminsyrerester, også kalt sialinsyre. Sialinsyre gir gangliosider med en negativ ladning ved pH 7, noe som skiller dem fra nøytrale glycosphingolipider..

Nomenklaturen for denne klassen av sfingolipider avhenger av mengden sialinsyrerester som er tilstede i oligosakkariddelen av polarhodet.

syntese

Det langkjedede basemolekylet eller sfingosin syntetiseres i endoplasmatisk retikulum (ER), og tilsetningen av den polare gruppen til hodet av disse lipidene skjer senere i Golgi-komplekset. I pattedyr kan noen syntese av sfingolipider også forekomme i mitokondriene.

Etter å ha fullført sin syntese i Golgi-komplekset, blir sphingolipidene transportert til andre cellulære rom gjennom mekanismer mediert av vesikler.

Biosyntesen av sfingolipider består av tre hoved hendelser: syntesen av langkjedede baser, biosyntese av ceramider ved å binde en fettsyre via en amidbinding, og til slutt dannelse av komplekse sphingolipids etter av foreningen av de polare gruppene i karbon 1 i sphingoidbasen.

I tillegg til de novo-syntese kan sfingolipider også dannes ved utskifting eller resirkulering av langkjede baser og ceramider, som kan mate sphingolipidbassenget.

Syntese av ceramidskjelettet

Biosyntese av ceramid, sfingolipidskjelettet, begynner med dekarboksylerende kondensasjon av et molekyl av palmitoyl-CoA og en L-serin. Reaksjonen katalyseres av en heterodimer serinpalmitoyltransferase (SPT), avhengig av pyridoksalfosfat, og produktet er 3-keto dihydrosphingosin.

Dette enzymet hemmeres av p-halo-L-alaniner og L-cykloseriner. I gjær er det kodet av to gener, mens i pattedyr er det tre gener for dette enzymet. Det aktive stedet er lokalisert på den cytoplasmatiske siden av endoplasmatisk retikulum.

Rollen til dette første enzymet er bevart i alle organismer som studeres. Imidlertid er det noen forskjeller mellom taxa som har å gjøre med enzymets subcellulære plassering: bakterier er cytoplasmatiske, gjær, planter og dyr er i endoplasmatisk retikulum.

3-ketoesfinganin reduseres deretter med NADPH-avhengig 3-ketoesfinganinreduktase for å produsere sfinganin. Dihydroceramidsyntase (sfinganin-N-acyltransferase) acetylerer deretter sphinganin for å produsere dihydroceramid. Ceramidet dannes deretter ved dihydroceramid desaturase / reduktase, som innfører en dobbelttrans-binding i stilling 4-5.

I pattedyr er det mange isoformer av ceramidsyntaser, som hver kobler en bestemt kjede av fettsyrer til langkjede baser. Derfor gir ceramidsyntaser og andre enzymer, elongaser, den viktigste kilden til mangfold av fettsyrer i sfingolipider.

Dannelse av spesifikke sfingolipider

Sfingomyelin syntetiseres ved overføring av en foskosolin fra fosfatidylkolin til ceramid, som frigir diacylglyserol. Reaksjonen binder signalveiene til sfingolipider og glycerofosfolipider.

Ceramidfosforetanolamin syntetiseres fra fosfatidyletanolamin og ceramid i en reaksjon analog med sfingomyelin-syntese, og en gang dannet kan metyleres til sfingomyelin. Inositolfosfat-ceramider dannes ved transesterifisering fra fosfatidylinositol.

Glycosphingolipidene modifiseres hovedsakelig i Golgi-komplekset, hvor spesifikke glykosyltransferase-enzymer deltar i tilsetningen av oligosakkaridkjedene i den hydrofile regionen av ceramidskjelettet.

metabolisme

Sfingolipid nedbrytning utføres av enzymerne glukohydrolaser og sfingomyelinaser, som er ansvarlige for å fjerne modifikasjonene av de polare gruppene. På den annen side regenererer ceramidaser langkjede baser fra ceramider.

Gangliosidene nedbrytes av et sett med lysosomale enzymer som katalyserer trinnvis eliminering av sukkerene, til slutt produserer et ceramid.

En annen degradering rute innbefatter internalisering av sfingolipider i endocytiske vesikler som sendes tilbake til plasmamembranen eller transporteres til lysosomer hvor de blir nedbrutt av bestemte sure hydrolaser.

Ikke alle langkjedebaser blir resirkulert, det endoplasmatiske retikulumet har en rute for den terminale nedbrytningen av disse. Dette Nedbrytningsmekanismen omfatter fosforylering i stedet for acylering av LCB'er, som fører til signalmolekyler som kan være oppløselige substrater for enzymer som kutter lyaser LCB'er-fosfat for å generere aciloaldehídos og phosphoethanolamine.

regulering

Metabolismen av disse lipidene er regulert på flere nivåer, en av dem er enzymer som er ansvarlige for syntesen, dens posttranslasjonelle modifikasjoner og de allosteriske mekanismene til disse.

Noen regulatoriske mekanismer er cellespesifikke, enten for å kontrollere øyeblikket for mobil utvikling der de er produsert eller som svar på bestemte signaler.

referanser

  1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktive sfingolipider: Metabolisme og funksjon. Journal of Lipid Research, 50, 19.
  2. Breslow, D. K. (2013). Sfingolipid homeostase i endoplasmisk retikulum og utover. Cold Spring Harbor Perspectives i biologi, 5 (4), a013326.
  3. Futerman, A. H., & Hannun, Y. A. (2004). Det komplekse livet til enkle sfingolipider. EMBO-rapporter, 5 (8), 777-782.
  4. Harrison, P.J., Dunn, T., & Campopiano, D.J. (2018). Sphingolipidbiosyntese hos mennesker og mikrober. Naturlige produktrapporter, 35 (9), 921-954.
  5. Lahiri, S., & Futerman, A.H. (2007). Metabolisme og funksjon av sfingolipider og glycosphingolipider. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270-2284.
  6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. utgave). Freeman, W. H. & Company.
  7. Luckey, M. (2008). Membran strukturell biologi: med biokjemiske og biofysiske grunnlag. Cambridge University Press. Hentet fra www.cambridge.org/9780521856553
  8. Merrill, A. H. (2011). Sphingolipid og glycosphingolipid metabolske veier i tiden med sphingolipidomics. Kjemiske anmeldelser, 111 (10), 6387-6422.
  9. Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2009). Lehninger Prinsipper for biokjemi. Omega-utgavene (5. utgave).
  10. Vance, J.E., & Vance, D.E. (2008). Biokjemi av lipider, lipoproteiner og membraner. I New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4. utgave). Elsevier.