Quinolones Mekanisme for handling og klassifisering

den kinoloner er en gruppe syntetiske farmakologiske midler med bakteriostatisk og bakteriedrepende virkning som er mye brukt i behandling av infeksjoner, både i human og veterinærmedisin. Det er et stoff som er helt syntetisert i laboratoriet.

Denne forskjell fra klassiske antibiotika som penicillin, hvor hele molekylet (penicillin) eller mye av det (halvsyntetiske penicilliner) er produsert av et levende vesen (i tilfelle av penicillin, en sopp). Quinolones har vært i bruk siden 60-tallet av det 20. århundre, og har utviklet seg i løpet av tiårene.

Innenfor rammen av denne utviklingen har endringer blitt introdusert i sin molekylære struktur, økt effektivitet, økt kraft og utvidelse av handlingsspekteret.

Kinolonene er delt inn i flere "generasjoner", hver av dem skilt fra den forrige ved subtile endringer i strukturen, men med stor innvirkning i sine kliniske applikasjoner..

index

• 1 Virkningsmekanisme 
  • 1.1 Inhibering av topoisomerase II 
  • 1.2 Inhibering av topoisomerase IV 
• 2 Klassifisering av kinoloner
  • 2.1 Første generasjon kinoloner
  • 2.2 andre generasjon kinoloner 
  • 2.3 Tredje generasjons kinoloner 
  • 2.4 Fjerde generasjon kinoloner 
• 3 referanser

Handlingsmekanisme

Kinolonene utøver deres bakteriedrepende virkning ved å forstyrre duplisering av DNA i bakterielle celler.

For at bakterier skal være levedyktige, er det nødvendig med en konstant duplisering av DNA for å tillate bakteriell replikasjon. På samme måte er det avgjørende at DNA-strengene separeres nesten konstant for å tillate transkripsjon av RNA og derfor syntesen av forskjellige forbindelser som er essensielle for bakteriens liv..

I motsetning til eukaryotiske celler av høyere organismer, hvor DNA utvikles sjeldnere, er det i bakterieceller en prosess som skjer hele tiden; Derfor, ved å forstyrre mekanismene som regulerer prosessen, er det mulig å eliminere cellelevbarhet.

For å oppnå dette, samhandler kinoloner med to grunnleggende enzymer i DNA-replikasjon: topoisomerase II og topoisomerase IV.

Inhibering av topoisomerase II 

Under prosessen med DNA-replikasjon, blir dens dobbelt-helixstruktur rullet ut av segmenter. Dette genererer det utover det området hvor molekylet separeres, dannes "supercoils".

Den normale virkning av topoisomerase II er "cut" begge DNA-kjedene på det punkt hvor positive supercoiling former, innføring omdreining DNA-segmenter negativ supercoiling for å avlaste belastningen på molekylkjeden og bidra til å opprettholde dens topologi normal.

På det punktet hvor strengene med negative svinger er introdusert, virker ligase, som er i stand til å bli med begge endene av kuttkjeden ved hjelp av en ATP-avhengig mekanisme..

Det er nettopp i denne delen av prosessen at kinolonene utøver sin virkningsmekanisme. Kinolonen er plassert mellom DNA og ligase-domenet til topoisomerase II, etablering av molekylære bindinger med begge strukturer som bokstavelig talt "låser" enzymet som forhindrer det i å knytte DNA til igjen.

Fragmentering av DNA-strengen

Ved å gjøre dette begynner DNA-strengen - som må være kontinuerlig for cellen å være levedyktig - å fragmentere, gjør cellereplikasjon, DNA-transkripsjon og syntese av forbindelser av cellen umulig, noe som til slutt fører til lysis (ødeleggelse).

Bindingen til topoisomerase II er den viktigste virkningsmekanismen for kinoloner mot gram-negative bakterier.

Innføringen av kjemiske modifikasjoner i de siste generasjonene av dette legemidlet har imidlertid tillatt utvikling av molekyler med aktivitet mot gram-positive bakterier, selv om virkningsmekanismen i disse tilfeller er basert på inhibering av topoisomerase IV. 

Inhibering av topoisomerase IV 

Som topoisomerase II, er topoisomerase IV stand til å separere og kutting av DNA-dobbeltspiralen, men i dette tilfelle segmentene er innført med negativ bøyning.

Topoisomerase IV er viktig i negative bakterier for cellereplikasjon, ettersom DNA av "bakterier datter" forblir festet til "Mor bakterier", er funksjonen av topoisomerase IV separere de to tråder på det nøyaktige punkt for å tillate at begge celler (stamfader og datter) har to nøyaktig like kopier av DNA.

På den annen side bidrar topoisomerase IV også til å eliminere superrullene fremstilt ved separasjon av DNA-strengene, men uten å innføre tråder med negative svinger..

Ved å interferere med virkningen av dette enzymet, ikke bare kinoloner hemme bakteriell replikasjon, men føre til døden av bakterien i hvilken en lang tråd av DNA-funksjonelle akkumulerer, idet det er umulig å oppfylle sine livsprosesser.

Dette er spesielt nyttig mot gram-positive bakterier; derfor har det blitt gjort intens arbeid for å utvikle et molekyl som kan forstyrre virkningen av dette enzymet, noe som ble oppnådd i tredje og fjerde generasjon kinoloner.

Klassifisering av kinoloner

Kinolonene er delt inn i to store grupper: de ikke-fluorerte kinoloner og fluorokinolonene.

Den første gruppen er også kjent som førstegenerasjons kinoloner og har en kjemisk struktur relatert til nalidixinsyre, dette er klassens type molekyl. Av alle kinoloner er disse de som har det mest begrensede handlingsspekteret. Foreløpig er de sjelden foreskrevet.

I den andre gruppen er alle kinoloner som har et fluoratom i posisjon 6 eller 7 av kinolinringen. I følge utviklingen klassifiseres de som andre, tredje og fjerde generasjon kinoloner.

Andre generasjons kinoloner har et bredere spektrum enn førstegenerasjons kinoloner, men er fortsatt begrenset til gram-negative bakterier. 

For sin del ble kinolonene i tredje og fjerde generasjon designet for å ha en effekt også på gram-positive bakterier, som de har et bredere spektrum enn sine forgjengere.

Nedenfor er en liste over kinoloner som tilhører hver av gruppene. I første omgang er listen antibiotikum av hver klasse, det vil si den mest kjente, brukt og foreskrevet. I resten av stillingene heter de mindre kjente molekylene i gruppen.

Første generasjon kinoloner

- Nalidixinsyre.

- Oksolinsyre.

- Pipemidsyre.

- cinoxacin.

De første generasjonskinolonene brukes for tiden bare som antistoffer mot urin, da deres serumkonsentrasjoner ikke når bakteriedrepende nivåer; Derfor spiller de en viktig rolle i forebygging av urininfeksjoner, spesielt når de skal utføre instrumentasjonsprosedyrer på det samme.

Andre generasjon kinoloner 

- Ciprofloxacin (kanskje den mest brukte kinolonen, spesielt ved behandling av urinveisinfeksjoner).

- ofloksacin.

Ciprofloxacin og oflaxin er de to viktigste representanter for andre generasjon kinoloner med en bakteriedrepende effekt, både i urinveiene og i systemisk innstilling.

De er også del av denne gruppe lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin og rufloxacinaaunque, men brukes mindre hyppig, fordi deres virkning er hovedsakelig begrenset til urinveis.

I tillegg til aktivitet mot gramnegative bakterier, andre generasjons kinoloner de har også virkning mot noen Enterobacteriaceae, stafylokokker, og, til en viss grad, mot Pseudomonas aeruginosa.

Tredje generasjons kinoloner 

- Levofloxacin (kjent for å være blant de første kinolonene med virkning mot streptokokker og formelt indikert ved respiratoriske infeksjoner).

- balofloxacin.

- temafloxacin.

- Paxufloxacina.

I denne gruppen antibiotika ble aktiviteten mot gram-positiv gitt, og oppfordret litt aktiviteten mot gram-negativ.

Fjerde generasjon kinoloner 

Den antibiotiske type av denne gruppen er moksifloksacin, som er utformet med sikte på å kombinere i en enkelt medikament klassisk aktivitet mot gram-negative fluorquinolon første og andre generasjon aktivitet mot grampositive tredje generasjon.

Gatifloxacin, clinafloxacin og prulifloxacin ble utviklet sammen med moxifloxacin; alle disse er bredspektret antibiotika med systemisk aktivitet mot gram-negative, gram-positive (streptokokker, stafylokokker), atypiske bakterier (klamydia, mykoplasma) og til og med p. aeruginosa.

referanser

1. Hooper, D.C. (1995). Kinolon virkemåte. Narkotika, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D., & Brighty, K. E. (1996). Fluoroquinolon antibakterielle midler: SAR, virkemekanisme, resistens og kliniske aspekter. Medisinske undersøkelser, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Virkningsmekanisme av kinoloner mot Escherichia coli DNA gyrase. Antimikrobielle midler og kjemoterapi, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E., Malone, R., & Lilley, S.H. (2000). Ny klassifisering og oppdatering på kinolon antibiotika. Amerikansk familie lege, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Klassifikasjon og struktur-aktivitetsforhold for fluorokinoloner. Narkotika, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Kinolonene: fortid, nåtid og fremtid. Kliniske smittsomme sykdommer, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J. C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Antibakterielt spektrum av en roman des-fluor (6) kinolon, BMS-284756. Antimikrobielle midler og kjemoterapi, 44 (12), 3351-3356.