Canavan sykdom Symptomer, årsaker, behandlinger

den Canavan sykdom det er en sjelden genetisk sykdom som oppstår fordi nervceller i hjernen er skadet og ikke kan kommunisere med hverandre.

Denne sykdommen er til stede i ethvert samfunn og etnisk gruppe, selv om det er mye hyppigere i den asfaltiske jødiske befolkningen i Ashkenazi (bosatt i øst i Sentral-Europa) og deres etterkommere, hvor 1 av hver 6,400-13,00 mennesker er berørt. Den globale utbredelsen er ukjent.

Kjennetegn på Canavans sykdom

Denne sykdommen er innenfor gruppen av leukodystrofier. Denne kategorien omfatter alle genetiske lidelser der myelinskjeden som omgir axons av nevroner er skadet, og derfor er det ingen god kommunikasjon mellom nevroner.

Den vanligste og samtidig mest alvorlige formen av denne sykdommen er neonatal eller infantil. Denne form for canavan sykdom påvirker nyfødte barn eller i deres første år av livet.

Barn som lider av denne sykdommen har ingen problemer i løpet av de første månedene av livet, men disse begynner å blomstre mellom 3 og 5 måneder.

De viktigste symptomene skyldes underskudd i utvikling, der barn har motoriske problemer som hindrer dem fra å snu seg rundt, snu hodet eller sitte uten støtte.

Andre vanlige symptomer er muskel svakhet (hypotoni), unormal utvikling av hodet (makroekse) og irritabilitet. I mindre grad kan de også ha problemer med å spise, anfall og søvnproblemer.

En annen mindre vanlig form er Canavan sykdomsutbruddet Midt i barndommen eller ungdom. Barn og unge med denne sykdommen har problemer med språkutvikling og motoriske ferdigheter, men ofte disse problemene er så mild at de ikke identifiserer som symptomer på Canavan sykdom.

Forventet levetid for personer med Canavan-sykdom er svært heterogen, varierende betydelig i forhold til sykdommens startstid.

Barn som lider av nyfødte eller spedbarnsformer, lever vanligvis bare noen få år, men noen når ungdomsår og svært få til voksen alder. Mens de som lider ungdomsformen, har en normal forventet levealder.

symptomer

Som allerede nevnt, er det to godt differensierte former for canavan sykdom: nyfødt eller barndomsutbrudd og oppstart i midtre barndom eller ungdomsår.

Neonatal eller spedbarnstart

Symptomene på Canavans sykdom ved nyfødt eller spedbarnsvekst er svært alvorlige, ikke vanligvis lagt merke til før 3-50 måneder og inkluderer makroekse, tap av motorstyring av hode og underskudd i utvikling. Utviklingsunderskudd blir tydeligere når barnet vokser.

De mest alvorlige symptomene er de som er relatert til motorproblemer, siden barn ikke kan sitte eller stå opp uten støtte, gå eller snakke. Når de blir eldre, kan hypotoni føre til spasticitet.

Selv om de har alle disse motorproblemene, kan de lære å samhandle sosialt, smil, peke på objekter ...

Noen barn lider også av optisk atrofi, noe som medfører visuelle problemer, selv om de fortsatt kan identifisere objekter visuelt.

Når symptomene vokser, blir de verre som forårsaker problemer med å sove, anfall og problemer med å mate. Barnet blir helt avhengig, og trenger hjelp til å utføre noen oppgaver.

Disse barns forventede levetid er ganske kort, de fleste dør om noen år, selv om noen lever til ungdom eller voksenliv.

Gjennomsnittlig barndom eller ungdomsår

Canavans sykdom ved utbrudd i middelalder eller ungdomsår er mildere enn den forrige. Symptomene inkluderer noen vanskeligheter i verbal og motorisk utvikling.

Selv om de vanligvis er så milde at ikke identifisert som symptomer på sykdom Canavan, slik at denne sykdommen diagnostiseres vanligvis etter en analyse av urin, siden en av markørene er den høye konsentrasjon av asparaginsyre-N-acetyl (NAA , for sin akronym på engelsk) i urinen.

årsaker

Denne sykdommen er forårsaket av en mutasjon i et gen som heter ASPA. Dette genet er kontrollen av enzymet aspartoacylase, som er ansvarlig for nedbrytning av NAA-molekylene.

Mutasjon av genet som forårsaker ASPA aspartoacylase redusere deres effektivitet, slik at det ikke vil nedbrytes nok molekyler av NAA, og vil være en høy konsentrasjon av dette stoff. Jo før denne mutasjonen oppstår, jo dårligere effekter har den.

Selv om det ikke er godt kjent drift av molekylene av NAA, virker det som er involvert i transporten av vannmolekylene gjennom nerveceller, og for mye av dette stoffet hindrer ny myelin blir dannet og ødelagt den eksisterende. Dette fører til at forbindelsene mellom nervecellene ikke fungerer som den skal og hjernen er i stand til å utvikle seg normalt.

I tillegg kan denne sykdommen arves på en autosomal recessiv måte. Så, hvis hvert medlem av paret er en bærer av den patogene varianten av ASPA-genet, og de bestemmer seg for å få barn, er det sannsynlig at de:

• Barnet presenterer sykdommen i 25% av tilfellene.
• Barnet er en transportør i 50% av tilfellene, men har ingen problemer.
• Sønnen er ikke engang en transportør med 25%.

Det er svært viktig at enkeltpersoner som tilhører befolkningen i fare, i dette tilfellet avkom fra Ashkenazi-jødene, har en genetisk analyse for å kontrollere om de er bærere av ASPA-genet før de har barn.

behandling

Behandlingen er avhengig av sykdomsformen og symptomene som hver enkelt person presenterer.

Behandling for nyfødt eller infantil Canavan sykdom

For tiden er det ingen kur mot Canavan sykdom, slik at de tilgjengelige behandlingsmidlene fokuserer på å forbedre pasientens livskvalitet ved å gi støtte, næring og hydrering og forebygging og behandling av infeksjoner.

Det anbefales at barn får en fysioterapibehandling for å forbedre stillingen og deres motoriske ferdigheter, for å unngå og behandle kontrakturer og muskelproblemer, som for eksempel decubitusår. De kan også delta i terapeutiske og pedagogiske programmer for å forbedre sine kommunikasjonsevner.

Behandling med medisinering inkluderer antiepileptika (AED) hvis barnet lider av anfall, acetazolamid (handelsnavn Diamox)^®) for å redusere intrakranielt trykk og injeksjoner av botulinumtoksin (Botox)^®) for å behandle spasticitet hvis den er til stede.

Det er nødvendig å følge opp hver sjette måned for å sjekke barnets tilstand og hvordan utviklingen går.

Behandling av canavans sykdom i mellom barndommen eller ungdomsårene

Personer som lider av denne sykdomsformen opplever mye mildere symptomer, så de trenger vanligvis bare terapier for å forbedre deres språk eller spesialpedagogiske programmer. De trenger ikke medisinering.

Årlig overvåking av barnets tilstand anbefales.

Nye behandlingsbehandlinger

Effektiviteten av andre terapier i både mennesker og dyrmodeller undersøkes for tiden.

Studier med mennesker

- Ikke-viral vektor

Effekten av en genetisk transplantasjon blir undersøkt i hjernen til barn med Canavan sykdom, ved bruk av en ikke-viral vektor.

Tidlige resultater viser at denne type transplantasjon er godt tolerert av barn og forårsaker noen biokjemiske, radiologiske og metabolske forandringer, men ikke nyttig for å kurere sykdommen, slik at det fortsatt blir testet (Leone et al 2000, Janson et til 2002).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) gjennomfører en studie hvor det sunne ASPA-genet transplanteres flere steder i barnas kropp, ved å bruke AAV2 som en vektor. I en av testene hvor 10 frivillige barn deltok. I 3 av dem arbeidet transplantasjonen og nøytraliserte antistoffene, men ingen av barna forbedret seg.

- Litiumcitrat

Litiumcitrat kan redusere nivået av NAA-konsentrasjon i hjernen, så Assadi et al. (2010) bestemte seg for å gjennomføre et eksperiment der de administrerte litiumcitrat til 6 personer med Canavans sykdom i 60 dager.

Det ble funnet at konsentrasjonsnivåene av NAA i basalganglia og i den hvite saken på frontalbekken, selv om ingen kliniske forbedringer ble funnet.

- Glyceroltriacetat

Mangelen på aspartoacilasas enzymer årsaker har lave nivåer av acetat i hjernen, slik Mahavarao og hans team (2009) besluttet å administrere glyseroltriacetat to pasienter med sykdom Canaval å heve deres nivå av acetat og se om at økt også nivåene av aspartoacylase.

Forbindelsen ble godt tolerert av pasientene, men ingen kliniske forbedringer ble funnet. De utfører for tiden tester ved å administrere en større mengde glyceroltriacetat.

Studier med dyr

En av måtene å skape dyremodeller som representerer en sykdom, er å skape dyr knockout. Disse dyrene, vanligvis mus, er genetisk modifisert for å fjerne eller forandre genet som endres i sykdommen. I dette tilfellet er det modifiserte genet ASPA-genet.

Dyremodeller tjener til å bedre forstå sykdommen, studere dens biologiske korrelasjon og kontrollere effekten av nye behandlinger.

Matalon et al. (2003) brukte mus knockout for å sjekke effektiviteten av genterapi med AAV2 som vektor. De oppdaget at det hadde vært forbedringer i myelinkappene, men bare i enkelte deler, ikke i hele hjernen.

Surendran-teamet i samarbeid med Genzyme Corporation (2004), testet en behandling med stamcelletransplantasjon. De fant ut at nye oligodendrocytter hadde blitt produsert, men ikke nok til å gjenopprette alle myelinskjede.

Et annet lag prøvde en terapi som besto av å erstatte aspartoaciclasa-enzymer som ikke fungerte bra med nye som ble injisert i muskelsystemet knockout.

Kortsiktige resultater viste at enzymene klarte å passere blod-hjernebarrieren (nå sitt mål) og kunne redusere nivåene av NAA i hjernen betydelig. Selv om disse resultatene er lovende, er det nødvendig å gjennomføre en longitudinell studie for å verifisere langsiktige effekter (Zano et al., 2011).

diagnose

De første tegnene som advare leger om at noe ikke er riktig, er fysikere, spesielt hypotoni og makrocefali.

Normalt, hvis disse tegnene blir observert, blir det vanligvis gjort en neuroimaging studie for barnet for å kontrollere om han viser tegn på leukodystrofi, som for eksempel en lavere tetthet av hvitt stoff. Det er bemerkelsesverdig at denne testen er mindre effektiv hos barn med Canavan-sykdom som begynner i middelalderen eller i ungdomsårene.

Når det er bevist at barnet lider av leukodystrofi, blir det gjort mer spesifikke tester for å utelukke andre sykdommer, blant annet:

• Kontroller NAA nivåer med:
  • Urinanalyse.
  • Analyserer fostervæsken (hvis barnet ikke er født ennå).
• Kontroller aktiviteten til aspartoaciclasse enzymer gjennom:
  • Kulturer av hudceller for å kontrollere fibroblastnivåer (selv om denne testen er upålitelig).
  • Nivåer av dette enzymet i hvite blodlegemer og blodplater.
  • Amnocytter (føtale celle) hvis barnet ikke er født ennå.

Det siste skrittet for å bekrefte sykdommen ville være å gjennomføre en genetisk undersøkelse på følgende måte:

1. Det undersøkes hvorvidt de er tilstede noen varianter av patogene ASPA-genet (den mest kjente er p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter og p.Ala305Glu).
2. Hvis bare en av disse varianter er tilstede eller ingen er tilstede, utføres en sekvenseringsanalyse.
3. Hvis bare en variant eller ingen er funnet i sekvenseringsanalysen, utføres en dupliserings- og deletjonsanalyse.

referanser

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litiumcitrat reduserer overdreven intra-cerebral N-acetyl aspartat i Canavan sykdom. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Aspartoacylase-gen overføres til pattedyrs sentralnervesystem med terapeutiske implikasjoner for Canavan-sykdom. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Og Mog SR, Gerontas-Chacham O, Moffett JR, Grun NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glyceryltriacetat for Canavan sykdom: en lav dose prøve hos spedbarn og evaluering av en høyere dose for toksisitet i rottemodellen tremor. J Inherit Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, S Surendran, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, matalon KM, tyring SK, Wei J, CS Peden, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno-assosiert virusmediert aspartoacylase-gen overfører til hjernen av knockout-mus for canavan sykdom. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Matalon, R., og Michals-Matalon, K. (2011). Canavan sykdom. I R. Pagon, M. Adam, og H. Ardinger, GeneReviews (Internett-side). Seattle: University of Washington.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, L Lioutermann Feely M, Freese A, P. Leone Immunrespons mot AAV i et fase I-studie for Canavan sykdom. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
8. Nasjonalt institutt for helse, NIH. (21. juni 2016). Canavan sykdom. Hentet fra Genetics Home Reference.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, tyring SK, Michals-Matalon K, R. Matalon neurale progenitorceller differensiere til oligodendrocytter mus i hjernen hos en knockout mus modell av Canavan sykdom . Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifisering av aspartoacylase for potensiell bruk i enzym erstatningsterapi for behandling av Canavan sykdom. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.